Umělé napodobení účinků starobylé bílkoviny C3 vytvořené přímo uvnitř nádoru může vrátit citlivost na imunoterapii i u typů rakoviny, které dosud na léčbu nereagovaly. Zjistili to výzkumníci z japonské Univerzity v Nagoji ve studii publikované v časopise Nature Communications. Bílkovina komplementu C3, jež se v přírodě vyskytuje už u evolučně starých organismů, jako jsou mořské houby či medúzy, totiž v místě nádoru zabraňuje hromadění imunosupresivních buněk. Pokusy na myších i rozbory vzorků plicní rakoviny u lidí ukázaly, že klíčová je přítomnost látky přímo ve tkáni, zatímco její hladina v krvi žádný vliv na úspěšnost léčby nemá.
- Bílkovina C3 vznikající přímo v nádorové tkáni blokuje vstup imunosupresivním myeloidním buňkám.
- Účinnost imunoterapie pomocí protilátek anti-PD-1 závisí na lokální produkci C3, nikoli na její hladině v krevním oběhu.
- Podání látky napodobující účinek C3 obnovilo reakci na léčbu u rezistentních nádorů u myší a prodloužilo jejich přežití.
- U pacientů s rakovinou plic reagovala na léčbu polovina lidí s vyšší hladinou C3 v okolní tkáni, zatímco u pacientů s nízkou hladinou nereagoval nikdo.
Místní produkce bílkoviny rozhoduje o úspěchu léčby
Bílkovina C3 je součástí takzvaného komplementu, což je složka imunitního systému, která u lidí vzniká převážně v játrech a koluje v krvi. Tým vedený Juki Mijaiem z Lékařské fakulty Univerzity v Nagoji se však zaměřil na její dosud málo prozkoumanou roli přímo v orgánech a tkáních. Výzkumníci zjistili, že C3 produkovaná takzvanými fibroblasty spojenými s nádorem se v místě štěpí na fragment iC3b. Ten brání imunosupresivním myeloidním buňkám v pronikání do nádorového prostředí.
Díky zablokování nebezpečných imunosupresivních buněk má imunitní systém těla podstatně vyšší šanci proti rakovině bojovat.
Pro ověření tohoto mechanismu vědci na myších modelech oddělili účinky C3 pocházející z jater od té, která vzniká přímo v nádoru. Když snížili produkci C3 v játrech o 90 %, účinnost imunoterapeutického léku využívajícího protilátku anti-PD-1 zůstala nezměněna. Jakmile však zastavili tvorbu C3 přímo ve fibroblastech nádoru, léčivý přípravek ztratil svou účinnost, přestože celková hladina bílkoviny v krvi klesla jen o devět procent.
Testy na vzorcích pacientů ukazují význam pro praxi
Význam tohoto objevu spočívá především v možnosti pomoci pacientům, jejichž nádory na dosavadní imunoterapeutické postupy nereagují. Imunoterapie funguje na principu odblokování imunitního systému, aby sám dokázal rozpoznat a ničit rakovinné buňky. Přítomnost potlačujících myeloidních buněk v mikroprostředí nádoru však tuto snahu často maří, což zhoršuje vyhlídky na uzdravení.
Podání léku, který napodoboval blokovací účinek C3 na myeloidní buňky, dokázalo u myší obnovit reakci na imunoterapii a výrazně prodloužit jejich přežití.
Tento jev se potvrdil i při analýze nádorových vzorků od pacientů s rakovinou plic. Pacienti s vyšší hladinou C3 v tkáni obklopující rakovinné buňky dosahovali výrazně lepších výsledků léčby a vyšší míry přežití. Léčba byla úspěšná přibližně u poloviny z nich, zatímco ve skupině s nízkou hladinou C3 v tkáni nezabrala u nikoho. Podobně jako u zvířecích modelů neměla hladina C3 v krvi pacientů na výsledky žádný dopad.
Další výzkum se zaměří na správné načasování podání
Poznatky japonských vědců přinášejí nový ukazatel, podle kterého by lékaři mohli lépe předvídat, u kterých pacientů bude imunoterapie fungovat. Pro klinickou praxi to představuje příslib účinnější personalizované léčby. Výzkumný tým se nyní plánuje zaměřit na experimenty, jejichž cílem bude zvýšit lokální hladinu C3 v tkáních a stanovit optimální načasování léčby. Mechanismus účinku této starobylé molekuly by navíc mohl pomoci objasnit i další biologické procesy, jako je hojení ran nebo řízení zánětlivých reakcí v lidském těle.
Myslíte si, že by cílená úprava mikroprostředí nádorů mohla v budoucnu výrazně zvýšit úspěšnost léčby rakoviny? Podělte se o svůj názor v diskusi.
